En svensk forskergruppe ledet av professor Eva Hedlund har gjort gjennombrudd innen ALS. En ny studie viser at mitokondriene (cellens kraftverk) fungerer dårligere i motornevroner (celler som styrer musklene våre).

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en dødelig sykdom som rammer kroppens motoriske nerveceller, såkalte motornevroner.  Disse cellene gjør at vi kan bevege musklene våre, fra å løfte en arm til å puste. Ved ALS svekkes motornevronene gradvis, noe som fører til muskelsvakhet, lammelser og til slutt død. Det har lenge vært et mysterium hvorfor akkurat disse nervecellene rammes.

Svenske forskere, ledet av professor Eva Hedlund, har nå kommet et skritt nærmere svaret. I en ny studie publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Nature Communications viser teamet at et tidlig problem ved ALS er at mitokondriene i motornevronene fungerer dårligere. Dette skjer lenge før cellene dør eller proteiner begynner å klumpe seg sammen, noe som tidligere har vært ansett som startpunktet for sykdommen.

Eva Hedlund er professor i nevrokjemi ved Institutt for biokjemi og biofysikk ved Stockholms universitet.

- Ulike degenerative sykdommer som rammer nervesystemet vårt, som ALS, Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom, kjennetegnes av at det er en type nerveceller som selektivt mister sin evne først og gir opphav til symptomene som ses ved akkurat den sykdommen. «Det er alltid et spørsmål når det gjelder denne typen sykdommer: Hvorfor denne cellen og ikke andre, noe vi har forsøkt å finne svar på i vår studie, sier Eva Hedlund til Epoch Times og fortsetter:

- Disse store, kraftige cellene styrer muskulaturen vår, og at de er så følsomme ved ALS, kan henge sammen med at de er svært store og energikrevende. De har lange utløpere, aksoner, som er i kontakt med muskler i hele kroppen, noen ganger over en meter i avstand. Det stiller store krav til cellens energiforsyning for at transporten av signaler skal fungere. Det gjør motornevronene spesielt følsomme for den minste forstyrrelse i mitokondrienes funksjon.

Studien viser at motornevroner hos personer med genetiske former for ALS, viser tidlige tegn på at mitokondriene ikke produserer energi som de skal. Andre nevroner som ikke brytes ned ved sykdommen, viste ikke disse feilene.

For å studere sykdommen brukte forskerne en metode basert på stamceller. Ved å ta en hudcelle fra en pasient og omprogrammere den til en stamcelle, er det mulig å følge hele livssyklusen til en celle i et laboratorium. Metoden gjør det mulig å produsere nerveceller med nøyaktig samme genetiske sammensetning som pasientens egne.

Teknikken som fikk Nobelprisen i 2012, har revolusjonert forskningen. Den gjør det mulig å studere levende, menneskelige nevroner, i stedet for å basere seg på vev fra avdøde, der de mest følsomme cellene ofte allerede er ødelagt.

Ved hjelp av gensaksen, CRISPR, kunne forskerne skape genetisk identiske cellelinjer med og uten mutasjoner for å studere effekten av mutasjoner som forårsaker ALS.

CRISPR, et kraftig genetisk verktøy som ble belønnet med Nobelprisen i kjemi i 2020, gjør det mulig å klippe og redigere DNA med svært høy presisjon. Teknologien gjør det mulig å endre eller fjerne enkelte byggesteiner i genmaterialet. Dette gjør det mulig å gjenskape mutasjoner som forårsaker sykdom, og deretter sammenligne effektene i et laboratorium. Dermed fikk de et uvanlig og klart sammenligningsgrunnlag.

RNA-sekvensering, en metode som kartlegger hvilke gener som er aktive i en celle ved å lese av dens budbringer-RNA (mRNA), molekyler som viser hvilke gener som er aktive i cellen, avslørte at mitokondriene i de sykdomsrammede motornevronene ikke fungerte som de skulle, og at de heller ikke ble transportert like effektivt i motornevronets aksoner. Dermed nådde de ikke frem til de delene av nevronet der energibehovet er størst. Dette mønsteret gjentok seg uavhengig av mutasjonstype, et tydelig tegn på at mitokondriene spiller en sentral rolle i sykdomsprosessen.

Problemene var knyttet til både FUS- og TDP-43-mutasjoner, samt til C9orf72.

C9orf72 er et gen der en bestemt type gjentatt DNA-sekvens kan ekspandere kraftig og forstyrre cellenes funksjon. Denne mutasjonen er den vanligste genetiske årsaken til både ALS og frontallappsdemens (FTD) og fører til at cellene akkumulerer giftige molekyler som skader nervesystemet. Oppdagelsen styrker forskernes hypotese om at mitokondriene kan være et felles mål for fremtidig behandling, uavhengig av den eksakte genetiske årsaken.

Les mer

Kronikk: Sjokkerte verdensledere er tause mens Trump endrer verden

Det "dårlige" kolesterolet er kanskje ikke så dårlig (Del 6)

Forskning på de genetiske årsakene til ALS har også ført til utvikling av enkelte legemidler for en liten gruppe pasienter. Tofersen er et av disse, og det ble nylig godkjent i USA. Det er rettet mot personer med SOD1-mutasjon, en endring i et gen som normalt koder for et enzym som kalles superoksidimutas, et enzym som beskytter celler mot skader forårsaket av frie radikaler. Mutasjonen produserer en feilaktig versjon av dette enzymet som kan danne klumper og skade nerveceller. Tofersen virker ved å redusere produksjonen av det skadelige proteinet.

Selv om dette bare gjelder en begrenset gruppe pasienter, blir det sett på som et bevis på at målrettet behandling er mulig. Det gir håp, men også en innsikt i hvor kompleks sykdommen er.

Det langsiktige målet er i fremtiden å kunne identifisere ALS i en svært tidlig fase Eva Hedlund, professor i nevrokjemi ved Stockholms universitet

ALS er en sykdom som krever mye av både den som har sykdommen og omgivelsene. Foreløpig finnes det ingen kur, og gjennomsnittlig overlevelse er tre til fem år etter at diagnosen er stilt. Forskningen går likevel raskt fremover.

Eva Hedlund forteller at hun og kollegene ofte blir kontaktet av pasienter og pårørende som ønsker å bidra til forskningen eller bare høre hvordan det går. Det gjør et sterkt inntrykk og minner dem på hvorfor arbeidet i laboratoriet er så viktig.

Hun understreker at det ikke er noen garanti for raske gjennombrudd, men at de mønstrene forskerne nå ser i cellene, sammen med de verktøyene som er tilgjengelige, gir større muligheter enn tidligere.

Flere internasjonale grupper har startet lignende studier og bekrefter mange av resultatene fra Eva Hedlunds laboratorium. Dette er et viktig skritt i retning av å forstå hva som faktisk forårsaker sykdommen og hvordan man eventuelt kan bremse den.

- Et langsiktig mål er å kunne identifisere ALS på et svært tidlig stadium, altså før de første symptomene oppstår, slik at man kan gripe inn før sykdommen får fotfeste, sier Eva Hedlund.

En spesiell utfordring med ALS er at rundt 85-90 prosent av tilfellene oppstår uten kjent genetisk årsak, såkalt sporadisk ALS. Bare 10-15 prosent er knyttet til arvelige mutasjoner. Det betyr at mye av forskningen er basert på disse genetisk definerte formene, fordi de kan modelleres i laboratoriet.

Eva Hedlund og andre forskere mener imidlertid at enkelte prosesser, som mitokondriell svikt sannsynligvis også forekommer i den sporadiske formen. Derfor kan innsikt fra genetisk forskning komme flere til gode i fremtiden.

Eva Hedlunds forskerteam jobber nå videre med å kartlegge hvordan energiforsyningen påvirkes i de mest følsomme cellene og om det finnes måter å beskytte dem på, før forbindelsen mellom nervecelle og muskel blir brutt.

Det som gjør den svenske studien spesielt viktig, er at den ved hjelp av avanserte teknikker og systematiske sammenligninger har klart å påvise et felles sykdomsmønster i flere genetiske ALS-varianter. Mange tidligere studier har kun analysert enkeltmutasjoner eller vev fra avdøde personer.

Forskerteamets kombinasjon av CRISPR-redigering, iPS-celler og enkeltcelle-analyse har vært avgjørende. Det gjør det mulig å følge nøyaktig når, hvor og hvordan skader oppstår i levende menneskelige nevroner med samme genetiske bakgrunn, noe som ikke har vært mulig tidligere.

Forskerne håper nå at arbeidet deres kan danne grunnlag for fremtidig samarbeid og behandlingsforsøk. Flere internasjonale sentre har allerede vist interesse.

Forskernes neste mål er å teste om de tidlige skadene på mitokondriene kan påvirkes med medisiner eller genetiske verktøy. Hvis energibalansen i motoriske nevroner kan stabiliseres tidlig, er det håp om å bremse sykdomsutviklingen før de første symptomene utvikler seg.